Influencia de la estimulación eléctrica del Núcleo Incertus sobre la actividad del circuito hipocampo-amígdala- prefrontal

El núcleo incertus (NI), sensible al estrés y parte del sistema reticular activador ascendente, proyecta a las principales estructuras implicadas en la generación y modulación del ritmo theta hipocámpico, por lo que ha sido relacionado con la respuesta al estrés y procesos cognitivos. El hipocampo, implicado en el aprendizaje y la memoria, presenta un gradiente dorsoventral conectivo y funcional. La región dorsal participa en la navegación espacial y las porciones ventral e intermedia se han asociado con respuestas emocionales y con el valor motivacional. Estudios previos han demostrado el papel regulador del NI sobre la actividad theta de hipocampo dorsal, pero se desconoce su papel sobre el intermedio y ventral. El NI presenta también elevada conectividad con la amígdala y la corteza prefrontal. La amígdala participa en el aprendizaje emocional y el control de comportamientos adaptativos, mientras que la corteza prefrontal está involucrada en el procesamiento de información cognitiva y emocionalmente relevante, la modulación de estados atencionales, la memoria y la toma de decisiones. Tanto el hipocampo como la corteza prefrontal y la amígdala están implicadas en patologías neuropsiquiátricas relacionadas con el estrés, como la ansiedad, en las que se ha propuesto al NI como diana terapéutica. Dadas las interconexiones entre estas regiones y a su papel en el desarrollo de una respuesta adaptativa frente a un estresor, en esta Tesis Doctoral hemos estudiado la influencia del NI sobre el circuito amigdalo-hipocámpico-prefrontal, mediante su estimulación eléctrica y el registro de la actividad en hipocampo dorsal, intermedio y ventral, amígdala basolateral y corteza prefrontal infralímbica, en ratas de ambos sexos anestesiadas con uretano. Este estudio fue complementado por un análisis de expresión de c-fos en estructuras implicadas en la respuesta al estrés. Nuestros resultados mostraron que el NI induce un estado oscilatorio propio de la vigilia activa, suprimiendo ondas lentas y generando ritmo theta en las tres regiones del hipocampo, así como un aumento de actividad gamma en todo el circuito. La estimulación reinició e indujo una mayor sincronización en theta y aumentó la comunicación también a frecuencias gamma entre hipocampo y amígdala basolateral, e incrementó el acoplamiento theta-gamma en hipocampo dorsal y corteza infralímbica. Además, pudimos observar, de forma preliminar, un cambio de direccionalidad dentro del circuito, con un aumento del flujo de información hacia IL así como desde HPCd al resto de estructuras. La estimulación eléctrica en machos, además, indujo un incremento de la expresión de c-Fos en numerosas estructuras corticales, troncoencefálicas, diencefálicas y telencefálicas relacionadas con el estrés y con el procesamiento cognitivo. Todo ello apoya la implicación del NI en el procesamiento emocional y cognitivo de estímulos relevantes mediante su modulación de la actividad del circuito amigdalo-hipocámpico-prefrontal

A computational model of modern standard arabic verbal morphology based on generation

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Lingüística, Lenguas Modernas, Lógica y Fª de la Ciencia y Tª de la Literatura y Literataura Comparada. Fecha de lectura: 29-01-2013The computational handling of non-concatenative morphologies is still a challenge in the field of natural language processing. Amongst the various areas of research, Arabic morphology stands out due to its highly complex structure. We propose a model for Arabic verbal morphology based on a root-and-pattern approach, which satisfies both computational consistency and an elegant formalization. Our model defines an abstract representation of prosodic templates and a set of intertwined morphemes that operate at different phonological levels, as well as a separate module of rewrite rules to deal with morphophonological and orthographic alterations. Our verbal system model asserts that Arabic exhibits two conjugational classes. The computational system, named Jabalín, is focused on generation—the program generates a full annotated lexicon of verbal forms, which is subsequently used to develop a morphological analyzer and generator. The input of the system consists of a lexicon of 15,452 verb lemmas of both Classical Arabic and Modern Standard Arabic—taken from El-Dahdah (1991)—comprising a total of 3,706 roots. The output of the system is a lexicon of 1,684,268 verbal inflected forms. We carried out an evaluation against a lexicon of inflected verbs provided by the analyzer ElixirFM (Smrž, 2007a; 2007b), which we considered a Golden Standard, achieving a precision of 99.52%. Additionally, we compared our lexicon with a list of the most frequent verb lemmas—including the most frequent verbs from each conjugation—taken from Buckwalter and Parkinson (2010). The list includes 825 verbs which are all included in our lexicon and passed an evaluation test with 99.27% of accuracy. Jabalín is available under a GNU license, and can be accessed and tested through an online interface, at http://elvira.lllf.uam.es/jabalin/, hosted at the LLI-UAM lab. The Jabalín interface provides different functionalities: analyze a form, generate the inflectional paradigm of a verb lemma, derive a root, show quantitative data, and explore the database, which includes data from the evaluation. ii Key words: Computational Linguistics, Natural Language Processing, Arabic Computational Morphology, Root-and-Pattern Morphology, Non-concatenative Morphology, Templatic Morphology, Root-and-Prosody Morphology, Computational Prosodic Morphology.Los sistemas morfológicos de tipo no concatenativo siguen siendo uno de los mayores retos para el procesamiento del lenguaje natural. Entre las diversas líneas de investigación, el estudio de la morfología del árabe destaca por ser un sistema de gran complejidad estructural. En el presente proyecto de investigación, se propone un modelo de morfología verbal del árabe basado en un enfoque root-and-pattern, así como formalmente elegante y coherente desde el punto de vista computacional. El modelo propuesto se apoya fundamentalmente en una formalización abstracta de los esquemas prosódicos y su interrelación con el material morfológico. Paralelamente, el sistema cuenta con un módulo de reglas que tratan las alteraciones morfofonológicas y ortográficas del árabe. El modelo del sistema verbal propone, y se asienta en la idea de que, existen sólo dos clases conjugacionales en árabe. El sistema computacional, llamado Jabalín, está orientado a la generación: el programa genera un lexicón de formas verbales con la información lingüística asociada. El lexicón se emplea a continuación para desarrollar un analizador y generador morfológicos. Como entrada, el sistema recibe un lexicón de lemas verbales de 15.452 entradas (tomado de El-Dahdah, 1991), que combina léxico tanto del árabe clásico como del árabe estándar moderno, y cuenta con un total de 3.706 raíces. La salida es un lexicón de 1.684.268 formas verbales flexionadas. Se ha llevado a cabo una evaluación contra un lexicón de formas verbales extraído del analizador ElixirFM (Smrž, 2007a; 2007b), con una precisión de 99,52%. Por otro lado, el lexicón se ha evaluado también contra una lista de verbos más frecuentes (incluyendo los lemas más frecuentes de cada tipo de conjugación) sacada de Buckwalter y Parkinson (2010). El total de los 825 verbos que componen la lista están incluidos en nuestro lexicón de lemas verbales y presentan una precisión del 99.27%. El sistema Jabalín, desarrollado bajo licencia GNU, cuenta además con una interfaz web donde se pueden realizar consultas en árabe, http://elvira.lllf.uam.es/jabalin/, albergada en el LLI-UAM. La interfaz cuenta iv con varias funcionalidades: analizar forma, generar flexión de un lema verbal, derivar raíz, mostrar datos cuantitativos, y explorar la base de datos, que incluye los datos de la evaluación. Palabras clave: Lingüística Computacional, Procesamiento del Lenguaje Natural, Morfología Computacional del Árabe, morfología root-and-pattern, morfología no-concatenativa, morfología templática, morfología root-and-prosody, morfología prosódica computacional

Análisis de los portales web de educación de las comunidades autónomas españolas: ¿son apropiados los contenidos matemáticos que proporcionan?

Los portales de Educación de las Comunidades Autónomas (CC.AA.) españolas son una herramienta fundamental para padres, profesores, investigadores, alumnos, etc. Para obtener una buena interrelación entre usuarios y webs es recomendable considerar: accesibilidad, usabilidad, navegación e interacción, actualización, contenido (matemático) y diseño. De entre estos aspectos se analizaron 19 parámetros en cada portal de educación, 16 mediante el uso y la observación directa y 3 mediante encuestas. La calificación máxima alcanzable fue de 19 puntos. Castilla y León, Castilla-La Mancha y Canarias obtuvieron 18 puntos. La mayoría alcanzó los 14 y solamente Ceuta, Islas Baleares y Melilla no superó los 12 puntos. En estas tres páginas se encontraron dificultades de accesibilidad, ausencia de recursos matemáticos para educación infantil y los usuarios asignaron valoraciones negativas. Algunas comunidades como Andalucía, Castilla y León o Madrid usan el sistema W3C que facilita la navegación a personas con discapacidad. Castilla-La Mancha, Castilla y León y Murcia obtuvieron la mejor puntuación en cuanto a contenidos aunque, en general, sería recomendable aumentar los enlaces a materiales y recursos educativos (en especial matemáticos) para todos los niveles educativos. Sería deseable una revisión de los distintos portales de educación incluyendo en unos lo que funciona adecuadamente en otros

Hypoxic Cell Waves around Necrotic Cores in Glioblastoma: A Biomathematical Model and its Therapeutic Implications

Glioblastoma is a rapidly evolving high-grade astrocytoma that is distinguished pathologically from lower grade gliomas by the presence of necrosis and microvascular hiperplasia. Necrotic areas are typically surrounded by hypercellular regions known as "pseudopalisades" originated by local tumor vessel occlusions that induce collective cellular migration events. This leads to the formation of waves of tumor cells actively migrating away from central hypoxia. We present a mathematical model that incorporates the interplay among two tumor cell phenotypes, a necrotic core and the oxygen distribution. Our simulations reveal the formation of a traveling wave of tumor cells that reproduces the observed histologic patterns of pseudopalisades. Additional simulations of the model equations show that preventing the collapse of tumor microvessels leads to slower glioma invasion, a fact that might be exploited for therapeutic purposes.Comment: 29 pages, 9 figure

Marcador tumoral antígeno carbohidrato CA 125 como herramienta para el monitoreo en el tratamiento de cáncer de ovario en muestra diagnosticadas, remitidas al Centro Nacional de Diagnóstico y Referencia Concepción Palacios CNDR-MINSA en el período de Octubre 2016-Marzo 2017

El cáncer de ovario es un crecimiento descontrolado de las células del ovario, de modo que éstas se vuelven anormales. Los ovarios están compuestos por tres tipos principales de células y cada tipo de célula se puede desarrollar en un tipo diferente de tumor. Los marcadores tumorales son sustancias de carácter bioquímico que se asocian a la presencia de un tumor, se definen como moléculas, sustancias o procesos que se alteran cualitativa o cuantitativamente como resultado de una condición precancerosa o cáncer. Por tal razón se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de corte transversal con el objetivo de analizar el marcador tumoral antígeno carbohidrato CA125 como herramienta para el monitoreo en el tratamiento de cáncer de ovario en muestras de pacientes diagnosticadas, remitidas al Centro Nacional de Diagnóstico y Referencia Concepción Palacios CNDR-MINSA en el período de Octubre 2016 - Marzo 2017. La muestra fue de 48 pacientes diagnosticadas correspondiente al 49% del universo de pacientes, a las cuales se les realizó el marcador tumoral CA125 para cáncer de ovario. Con respecto a la variable edad, las pacientes más afectadas se encuentran entre 41-64 años con 9 casos con valores aumentados para un 50% seguidamente de las edades entre 20-40 años con 4 casos con valores aumentados que corresponde a 22%, seguido de pacientes afectadas en edades >65años con 4 casos con valores aumentados para un 22%, y por ultimo edades entre 12-19 años, 1 caso con valores aumentados equivalente al 6%. De acuerdo a las muestras analizadas mediante las determinaciones (trimestrales, semestrales y anuales) del CA 125 que se les realizó a las pacientes con cáncer de ovario; se obtuvo que existe diferencia significativa lo que indica que la respuesta al tratamiento de acuerdo al marcador está respondiendo de manera eficaz. Se recomienda al departamento de Bioanálisis clínico que implemente y apoye la realización de trabajos que abarquen esta temática, pues debido a su comportamiento asintomático se ha vuelto una problemática en el sector salud

Melatonin as an adjuvant to antiangiogenic cancer treatments

Melatonin is a hormone with different functions, antitumor actions being one of the most studied. Among its antitumor mechanisms is its ability to inhibit angiogenesis. Melatonin shows antiangiogenic effects in several types of tumors. Combination of melatonin and chemotherapeutic agents have a synergistic effect inhibiting angiogenesis. One of the undesirable effects of chemotherapy is the induction of pro-angiogenic factors, whilst the addition of melatonin is able to overcome these undesirable effects. This protective effect of the pineal hormone against angiogenesis might be one of the mechanisms underlying its anticancer effect, explaining, at least in part, why melatonin administration increases the sensitivity of tumors to the inhibitory effects exerted by ordinary chemotherapeutic agents. Melatonin has the ability to turn cancer totally resistant to chemotherapeutic agents into a more sensitive chemotherapy state. Definitely, melatonin regulates the expression and/or activity of many factors involved in angiogenesis which levels are affected (either positively or negatively) by chemotherapeutic agents. In addition, the pineal hormone has been proposed as a radiosensitizer, increasing the oncostatic effects of radiation on tumor cells. This review serves as a synopsis of the interaction between melatonin and angiogenesis, and we will outline some antiangiogenic mechanisms through which melatonin sensitizes cancer cells to treatments, such as radiotherapy or chemotherapy.Funding: The present study was funded by grants from the Spanish Economy and Competitiveness Ministry (SAF2016-77103-P), from University of Cantabria (Proyectos Puente 2020), and from Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL) (APG/12)

Melatonin enhances the apoptotic effects and modulates the changes in gene expression induced by docetaxel in MCF 7 human breast cancer cells

Results from clinical trials and multiple in vivo and in vitro studies point to melatonin as a promising adjuvant molecule with many beneficial effects when concomitantly administered with chemotherapy. Melatonin palliates side?effects and enhances the efficacy of chemotherapeutic agents. However, the mechanisms through which melatonin regulates molecular changes induced by chemotherapeutic agents remain largely unknown. In this study, we demonstrated that melatonin enhanced the anti-proliferative and apoptotic responses to low doses of docetaxel in breast cancer cells. Importantly, these effects were more potent when melatonin was added prior to docetaxel. Treatment with 1 µM docetaxel (equivalent to the therapeutic dosage) induced changes in gene expression profiles and melatonin modulated these changes. Specifically, docetaxel downregulated TP53, cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (CDKN1A) and cadherin 13 (CDH13), and upregulated mucin 1 (MUC1), GATA binding protein 3 (GATA3) and c-MYC, whereas melatonin counteracted these effects. Melatonin further stimulated the expression of the pro-apoptotic BAD and BAX genes, and enhanced the inhibition of the anti-apoptotic gene BCL-2 induced by docetaxel. The findings of this study suggest that melatonin is a molecule with potential for use as an adjuvant in cancer chemotherapy, which may have implications for designing clinical trials using chemotherapeutic drugs in combination with melatonin.Acknowledgements: The present study was supported by grants from the Spanish Science Technology and Innovation Ministry (grant no. SAF2016 77103-P) and the Research Institute Valdecilla (grant no. APG/12)

Usefulness of melatonin as complementary to chemotherapeutic agents at different stages of the angiogenic process

Chemotherapeutics are sometimes administered with drugs, like antiangiogenic compounds, to increase their effectiveness. Melatonin exerts antitumoral actions through antiangiogenic actions. We studied if melatonin regulates the response of HUVECs to chemotherapeutics (docetaxel and vinorelbine). The inhibition that these agents exert on some of the processes involved in angiogenesis, such as, cell proliferation, migratory capacity or vessel formation, was enhanced by melatonin. Regarding to estrogen biosynthesis, melatonin impeded the negative effect of vinorelbine, by decreasing the activity and expression of aromatase and sulfatase. Docetaxel and vinorelbine increased the expression of VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGFR-1, VEGFR-3, ANG1 and/or ANG-2 and melatonin inhibited these actions. Besides, melatonin prevented the positive actions that docetaxel exerts on the expression of other factors related to angiogenesis like JAG1, ANPEP, IGF-1, CXCL6, AKT1, ERK1, ERK2, MMP14 and NOS3 and neutralized the stimulating actions of vinorelbine on the expression of FIGF, FGFR3, CXCL6, CCL2, ERK1, ERK2, AKT1, NOS3 and MMP14. In CAM assay melatonin inhibited new vascularization in combination with chemotherapeutics. Melatonin further enhanced the chemotherapeutics-induced inhibition of p-AKT and p-ERK and neutralized the chemotherapeuticscaused stimulatory effect on HUVECs permeability by modifying the distribution of VE cadherin. Our results confirm that melatonin blocks proangiogenic and potentiates antiangiogenic effects induced by docetaxel and vinorelbine enhancing their antitumor effectiveness.This work was supported by grants from the Spanish Economy and Competitiveness Ministry (SAF2016-77103-P) and from Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL) (APG/12)

Complementary actions of melatonin on angiogenic factors,the angiopoietin/Tie2 axis and VEGF, in co-cultures of human endothelial and breast cancer cells

Melatonin exerts oncostatic activity in breast cancer through antiangiogenic actions. There, the aim of the present study was to ascertain whether melatonin modulates, in a coordinated action, angiopoietin-1 (ANG-1), ANG-2, their cognate Tie2 receptor and VEGF in co-cultures of human endothelial cells (HUVECs) and breast cancer (MCF-7) cells. To accomplish this we used co-cultures of human breast cancer cells (MCF-7) or non-malignant human mammary epithelial cells (MCF?10A) with endothelial cells (HUVECs). The presence of breast cancer cells increased HUVEC proliferation and 1 mM melatonin prevented this effect. ANG-1, ANG-2 and VEGF levels in co-culture media and mRNA expression were upregulated and Tie2 mRNA expression was downregulated in the HUVECs and MCF-7. Melatonin (1 mM) downregulated ANG-1, ANG-2 and VEGF levels in the co-culture media and mRNA expression in both types of cells and upregulated Tie2 mRNA expression in HUVECs. ANG-1, ANG-2, Tie2 and VEGF mRNA expression were not modified during HUVEC/MCF-10A co-culture. Estradiol (10 nM) increased ANG-1, ANG-2 and VEGF mRNA expression in HUVECs and melatonin (1 mM) counteracted this effect. We conclude that melatonin simultaneously coordinates downregulation of angiopoietins with a reduction in VEGF, which could be an effective therapeutic strategy for blocking tumor angiogenesis.The present study was supported by grants from the Spanish Economy and Competitiveness Ministry (SAF2013-42012-P, SAF2016-77103-P), and from the Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL) (APG/12)